ΜΟΝΑΔΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ, ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ
Π.Γ.Ν. ΑΓΙΟΣ ΑΝΔΡΕΑΣ, Διευθυντής: Παναγιώτης Β. Γκινόπουλος

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΟΣ

 

Πολύζος Αριστείδης, Πανεπιστημίο Αθηνών Ιατρική Σχολή -ΓΠΝ Αθηνών "Λαϊκό"

 

 

Εάν μείνει άνευ συστηματικής θεραπείας ο ασθενής με μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονος, εμφανίζει μία διάμεση επιβίωση 12-15 εβδομάδων. Η συστηματική χημειοθεραπεία στον μικροκυτταριόι καρκίνο αυξάνει την διάμεση επιβίωση ανάλογα βέβαια και με το στάδιο. Στην περίπτωση της περιορισμένης νόσου η χημειοθεραπεία επιτυγχάνει πολύ υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης (75-90%) εκ των οποίων το 50% αποτελούν πλήρεις ανταποκρίσεις. Ο ορισμός πλήρης ανταπόκρισης αφορά την πλήρη εξαφάνιση κάθε μετρητής νόσου και την μη εμφάνιση νέας για διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων.

Στην περίπτωση εκτεταμένης νόσου οι ανταποκρίσεις δεν υπερβαίνουν συνήθως το 75% με ποσοστά πλήρους ανταποκρίσεων περίπου 25%. Π αρά τις υψηλές ανταποκρίσεις, η διάμεση επιβίωση για ασθενείς με περιορισμένη νόσο δεν υπερβαίνει τους 14 μήνες, ενώ για ασθενείς εκτεταμένης νόσου είναι μεταξύ 8 και 10 μηνών. Υπάρχει όμως ένα ποσοστό ασθενών με περιορισμένη νόσο, περίπου 15-20% που μπορεί να φτάσει τα 2 έτη ζωής και ένα μικρότερο ποσοστό που είναι μεταξύ 3-5% και που μπορεί να συμπληρώσει την πενταετία. Σε όλες τις περιπτώσεις των ασθενών, οι κύκλοι χημειοθεραπείας που εφαρμόζονται είναι γύρω στους 6 και ενώ στην περιορισμένη νόσο μπορεί να ακολουθήσει ακτινοθεραπεία του θώρακα. Στην εκτεταμένη νόσο οι ασθενείς παρακολουθούνται και σε περίπτωση υποτροπής μπορεί να λάβουν θεραπεία δεύτερης γραμμής.

Στην θεραπεία της νόσου περιορισμένου σταδίου μετά την χημειοθεραπεία ακολουθεί ακτινοθεραπεία της πρωτοπαθούς εστία και του μεσοθωρακίου, διότι η υποτροπή στις περιοχές αυτές είναι 50%. Στην προσπάθεια να παραταθείσα η επιβίωση των ασθενών με καρκίνο περιορισμένης νόσου έχουν χορηγηθεί πιο εντατικές θεραπείες είτε με μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων είτε σε μικρότερα μεσοδιαστήματα χορηγήσεων με την βοήθεια αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων. Ακόμη, χορηγήθηκαν εναλλασσόμενα χημειοθεραπευτικά σχήματα, προκειμένου να μην αποκτηθεί αντοχή από τα κύτταρα του καρκίνου, όπως αναφέρεται στην θεωρία των Goldie-Goldman. Παρόλα αυτά, δεν υπήρξαν σημαντικές βελτιώσεις στην επιβίωση και η μόνη θεραπευτική εναλλακτική λύση, που έδειξε κάποια αύξηση στην επιβίωση των ασθενών με περιορισμένη νόσο, ήταν η σύγχρονη χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία του πνεύμονος. Στο συνδυασμό η τοξικότητα είναι σημαντική, αλλά η διάμεση επιβίωση έφθασε τους 18 μήνες, ενώ ένα ποσοστό 20% των ασθενών εμφανίζει πιθανότητες πενταετούς επιβίωσης.

Σε τελευταία μελέτη του 2000 του Radiation Therapy Oncology Group οι ασθενείς έλαβαν σισπλατίνη και ιφωσφαμίδη εφ και ετοποσίδη από το στόμα, ενώ ελάμβαναν δύο ακτινοβολίες την ημέρα, οι επιβιώσεις για τα 2 και 3 έτη ήταν 50% και 40% αντίστοιχα. Ένα άλλο σημαντικό θέμα που προκύπτει στην θεραπεία του μικροκυττρικού καρκίνου του πνεύμονος αφορά την προφυλακτική ακτινοθεραπεία του εγκεφάλου. Επειδή σημαντικό ποσοστό των ασθενών με περιορισμένη νόσο εμφανίζει παράταση της επιβίωσης, σε ένα ποσοστό 50% αυτών εμφανίζονται μεταστάσεις στον εγκέφαλο ως αποτέλεσμα της μη διέλευσης των φαρμάκων στον εγκέφαλο. Η προφυλακτική χορήγηση ακτινοβολίας στον εγκέφαλο έχει εφαρμοσθεί εδώ και καιρό αλλά δεν ήταν καθιερωμένη, καθόσον μπορεί να συμβεί μετάσταση στον εγκέφαλο και μετά την προφυλακτική ακτινοθεραπεία. Στις περιπτώσεις αυτές, η επανακτινοβόλησης του εγκεφάλου σε συνδυασμό με την χορηγηθείσα χημειοθεραπεία δημιουργεί λευκοεγκεφαλοπάθεια στους ασθενείς αυτούς με σημαντική επιδείνωση της ποιότητας της ζωής τους. Όμως σε πρόσφατη μελέτη μετανάλυσης φάνηκε πως η προφυλακτική ακτινοβολία του εγκεφάλου σε ασθενείς που είναι σε πλήρη ύφεση της νόσου, αυξάνει την επιβίωση.

Νέα φάρμακα στην θεραπεία του μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονος

Από τα καινούργια φάρμακα που έχουν εφαρμοσθεί στη θεραπεία του μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονος, η πακλιταξέλη, ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με εκτετα μένη νόσο, επέφερε ανταπόκριση σε ποσοστό 41%. Η δοσιταξέλη έχει, επίσης, μελετηθεί σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενα άλλη θεραπεία, με κάπως αλληλοσυγκρουόμενα αποτελέσματα. Σε μία μελέτη, υπήρξε μόνο μία μερική ανταπόκριση μετάξυ 12 ασθενών, ενώ σε μία άλλη μελέτη υπήρξαν 12 ανταποκρίσεις μεταξύ 46 ασθενών. Από τα νεότερα φάρμακα, η ιρινοτεκάνη, ως θεραπεία πρώτης γραμμής, δοκιμάστηκε μόνος επί΄8 ασθενών με αποτέλεσμα ανταποκρίσεις στους μιστούς από αυτούς. Το άλλο παράγωγο της καμπτοθεκίνης, η τοποτεκάνη, χορηγήθηκε επίσης σε ασθενείς με εκτεταμένη νόσο, που όμως δεν είχαν πάρει προηγούμενα άλλη θεραπεία, με ποσοστό ανταπόκρισης 39%.

Από τα καινούργια φάρμακα, επίσης, η τζεμσιταμπίνη, μελετήθηκε σε μία ομάδα ασθενών ως θεραπεία πρώτης γραμμής με ποσοστό ανταπόκρισης 27%. Από τα καινούργια φάρμακα τα οποία χρησιμοποιήθηκαν για την θεραπεία του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα υπάρχει ένα είδος πλατίνης που χορηγείται από το στόμα και είναι το σκεύασμα GM 216. Η θεραπεία με το συγκεκριμένο φάρμακο χορηγήθηκε σε ομάδα ασθενών που δεν βρέθηκε ικανή να λάβει συνδυασμένη χημειοθεραπεία. Τα αποτελέσματα έδειξαν ποσοστό ανταπόκρισης 38% με ήπια τοξικότητα.

Ενισχυμένη θεραπεία στον μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονος.

Σε δύο προοπτικές συγκριτικές μελέτες έγινε προσπάθεια να εκτιμηθεί ο ρόλος της αυξημένης δοσολογίας των φαρμάκων, και συγκεκριμένα για τα σχήματα: ετοποσίδης-σισπλατίνης και κυκλοφωσφαμίδης-δοξορουβικίνης-βινκριστίνης, τα αποτελέσματα όμως δεν έδειξαν βελτίωση της επιβίωσης. Αντίθετα σε γαλλική μελέτη όπου ήταν αυξημένα τα φάρμακα στον πρώτο μόνο κύκλο, ενώ οι υπόλοιποι ακολουθούσαν συμβατική δοσολογία, υπήρξε βελτίωση των αποτελεσμάτων.

Σε αγγλικές μελέτες όπου χορηγήθηκαν οι έξι κύκλοι του συνδυασμού κυκλοφωσφαμίδης-δοξορουβικίνης-ετοποσίδης ανά 3 εβδομάδες, σε σύγκριση με το ίδιο σχήμα χορηγούμενο ανά 2 εβδομάδες με την υποστήριξη αυξητικού παράγοντα, τα αποτελέσματα έδειξαν βελτίωση της επιβίωσης με σχετικά ήπια τοξικότητα.

Σε αντίθεση πάλι με τα προηγούμενα αποτελέσματα, καναδική μελέτη, στην οποία χορηγήθηκε ο συνδυασμός σισπλατίνης-βινκριστίνης-δοξορουβικίνης-ετοποσίδης ανά εβδομάδα, δεν μπόρεσε να δείξει συγκριτικά καλύτερα αποτελέσματα, σε σύγκριση με το ίδιο σχήμα χορηγούμενο ανά 3 εβδομάδες.

Θεραπεία συντήρησης στον μικροκυττρικό καρκίνο πνεύμονος

Μετά την επίτευξη ανταπόκρισης, έχουν γίνει διάφορες προσπάθειες στην θεραπεία του μικροκυττρικού καρκίνου πνεύμονος να διατηρηθεί η ανταπόκριση και να εκριζωθεί η μικροσκοπική νόσος. Μία από τις μεθόδους εκρίζωσης της μικροσκοπικής νόσου θα ήταν η συνέχιση της θεραπείας ως θεραπεία συντηρήσεως μετά την θεραπεία εφόδου. Υπάρχουν 11 μελέτες, οι οποίες είναι συγκριτικές και τυχαιοποιημένες. Εξ αυτών, μόνο σε 5 αναφέρονται κάποια πλεονεκτήματα ως προς την επιβίωση, σε μία μάλιστα είναι μικρότερη η επιβίωση τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία συντηρήσεως, ενώ στις υπόλοιπες 5 δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των δύο θεραπευόμενων ομάδων.

Ένας άλλος τρόπος εκρίζωσης της νόσου θα ήταν η εφαρμογή θεραπείας με σχήματα τα οποία δεν έχουν διασταυρούμενη αντοχή. Σε ορισμένες μελέτες, μετά την χορήγηση του συνδυασμού CAV η χορήγηση δύο σχημάτων με συνδυασμό ετοποσίδης-πλατίνης βελτίωσε τα αποτελέσματα. Πάντως πολλές μελέτες αυτή την στιγμή είναι σε εξέλιξη, όπου γίνεται προσπάθεια να εκτιμηθεί ο ρόλος της τοποτεκάνης μετά την καθιερωμένη χημειοθεραπεία με ετοποσίδη-σισπλατίνα. Ένας άλλος τρόπος επίσης εκρίζωσης των καρκινικών κυττάρων θα ήταν η χορήγηση μεγαθεραπείας μετά την συμβατική χημειοθεραπεία. Υπάρχουν 36 μελέτες, όπου χορηγήθηκαν μεγάλες δόσεις χημειοθεραπείας με αυτόλογο υποστήριξη του μυελού των οστών ή αρχεγόνων κυττάρων, που όμως δεν έδειξαν βελτίωση των αποτελεσμάτων.

Άλλοι παράγοντες οι οποίοι εφαρμόσθηκαν για την διατήρηση της ύφεσης στους ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο μαστού ήταν η ανοσοθεραπεία με α ή γ ιντερφερόνη, οι οποίες δυστυχώς δεν μπόρεσαν να αυξήσουν την επιβίωση. Στις νεότερες προσπάθειες εφαρμογής ανοσοθεραπείας περιλαμβάνονται και τα εμβόλια. Η γαγγλιοσίδη GD3, που εκφράζεται στα κύτταρα του μικροκυτταρικού καρκίνου, είναι ένας πιθανός στόχος. Χρησιμοποιώντας ένα χειμερικό μονοκλωνικό αντίσωμα, το BEC-2, που μοιάζει στην σύνθεση με την GD-3 γαγγλιοσίδη του μικροκυτταρικού καρκίνου, έγινε μια προσπάθεια να εμβολιασθούν οι ασθενείς οι οποίοι είχαν πλήρη ανταπόκριση μετά από συστηματική θεραπεία. Επί 6 ασθενών έλαβαν τον συνδυασμό αντισωμάτων και BCG, όλοι ανέπτυξαν αντιBEC-2 αντισώματα, ενώ ένας ασθενής ανέπτυξε επίσης και αντιGD-3 αντισώματα. Η διάμεση επιβίωση ήταν 21 μήνες. Η ομάδα αυτή φάνηκε να έχει καλύτερη ανταπόκριση και επιβίωση, σε σχέση με ιστορικά ομάδων θεραπείας.

Χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής στον μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονος.

Η πρόγνωση των ασθενών που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής, γενικά, είναι πτωχή, πάντως, η ανταπόκριση εξαρτάται από το διάστημα που μεσολαβεί μεταξύ της τελευταίας δόσης της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής και της υποτροπής. Οι ασθενείς οι οποίοι υποτροπιάζουν σε μικρότερο διάστημα των 3 μηνών από την χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, συνήθως έχουν ανθεκτική νόσο, ενώ άλλοι που υποτροπιάζουν μετά από 3 μήνες μετά την συμπλήρωση της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής μπορεί να ανταποκριθούν στο ίδιο σχήμα.

Η ιρινοτεκάνη εφαρμόσθηκε σε 4 θεραπείες φάσεως ΙΙ σε ασθενείς οι οποίοι είχαν ήδη προηγούμενα λάβει χημειοθεραπεία και η ανταπόκριση κυμαίνεται από το 16% μέχρι το 47%. Η τοποτεκάνη, το άλλο παράγωγο της καμπτοθεκίνης, εκτιμήθηκε από την EORTC σε κλινικές μελέτες με αποτελέσματα που έδειξαν ανταποκρίσεις 22% (38% μεταξύ ευαίσθητων στην νόσο και 6,4% μεταξύ ανθεκτικών όγκων) και με διάμεσο διάστημα διάρκειας ανταπόκρισης στις 33 εβδομάδες. Οι ταξάνες επίσης έχουν χορηγηθεί στον μικροκυτταρικό καρκίνο ως θεραπεία δεύτερης γραμμής.

Η πακλιταξέλη σε συνδυασμό με την καρμποπλατίνη είχε ένα εντυπωσιακό ποσοστό ανταπόκρισης 73% σε ασθενείς οι οποίοι είχαν ανθεκτικό όγκο στον συνδυασμό του σχήματος CAE. Η δοσιταξέλη επίσης μελετήθηκε από την EORTC σε ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία, με αποτέλεσμα την ανταπόκριση σε ποσοστό 25%. Από τα νεότερα φάρμακα, η βινορελμπίνη, ένα αλκαλοειδές της βίνκα, είχε ποσοστά ανταπόκρισης μεταξύ 12 και 16% ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ασθενείς με ευαίσθητη νόσο.

Τέλος η τζεμσιταμπίνη χορηγήθηκε σε ασθενείς με ανθεκτική νόσο και επέφερε ανταπόκριση της τάξεως του 14%